Вестник 6
Академии наук СССР

Научный и общественно-политический журнал Президиума АН СССР

Журнал основан в 1931 г.
Выходит 12 раз в год.
Москва "Наука" 1989 г.

Содержание

(...)

 55Баев А.А. Еще раз о "голубой крови"

 57Заключение межведомственной комиссии

 63Справка для подготовки заключения межведомственной комиссии

(...)

55

Еще раз о "голубой крови"

Бюро Отделения биохимии, биофизики и химии физиологически активных соединений АН СССР рассмотрело вопрос о перфторуглеродных кровезаменителях на заседании 22 декабря 1988 г. (третье заседание по этому вопросу). Бюро поручило межведомственной комиссии, возглавляемой директором Гематологического центра Минздрава СССР академиком АМН СССР А.И. Воробьевым, дать заключение о состоянии и перспективах разработок перфторуглеродных кровезаменителей. Необходимость такого поручения была вызвана той широкой кампанией, которая имела своих инициаторов и односторонне освещала события, связанные с исследованиями и разработками перфторуглеродных кровезаменителей. Организаторами кампании были выдвинуты на передний план организационные и этические проблемы. В ходе этой кампании были организованы многолюдные собрания в Доме актера и в лектории Института атомной энергии им. И.В. Курчатова (23 февраля 1989 г.), появились статьи в «Литературной газете» (17 августа 1988 г.), в журналах «Огонек» (3 сентября 1988 г. и 12 марта 1989 г.). «Природа и человек» (1988, № 9, 10), газете «НТР» (1989, № 2, № 5). Кроме того, была организована передача в телевизионной программе «Прожектор перестройки», повторяющая те же мотивы, что и названные выше статьи.

На этих собраниях и в публикациях материал был тиражирован по одной версии, рассчитанной на эмоции аудитории и читателей: существовала группа энтузиастов-новаторов, за короткий срок создавшая кровезаменитель — «голубую кровь», но на ее пути стали недоброжелатели (почти преступники), которые пренебрегли государственнными интересами и, руководствуясь личными соображениями, блокировали успешные разработки, нанесли непоправимый ущерб государству и людям.

Вся эта кампания была осуществлена не без искусства и, вероятно, оставила свой след в общественном сознании. Научная и практическая сторона вопроса о перфторуглеродных кровезаменителях утонула в море эмоций и волнующих подробностей. Собрания и публикации не были ориентированы на критическую оценку результатов разработок, они не дали разумного ответа на вопрос, существовала ли в действительности «голубая кровь».

56

Представители альтернативной точки зрения не принимали участия в упомянутых собраниях, поскольку направленность последних не имела ничего общего с трезвыми научными оценками. Попытки поместить реплики на опубликованные статьи в «Огоньке» и «Литературной газете» были тщетными — редакции отказали их публиковать. Только «Советская Россия» в номере от 15 января 1989 г. напечатала статью, подписанную несколькими членами АН СССР. В ответ на нее в «НТР» (1989, № 5) немедленно появились критические замечания, которые сводились к тому, что, по мнению биофизика С.Е. Шноля и в отличие от него самого, авторы статьи в «Советской России» некомпетентны в вопросе о перфторуглеродных кровезаменителях.

Вопреки логике, Министерство здравоохранения СССР, которого более всех касается вопрос о кровезаменителях, хранит молчание. Прокуратура СССР после первых заявлений ничего не обнародовала. Таким образом, могло создаться впечатление, что по поводу перфторуглеродных кровезаменителей можно сказать только то, что содержится в упомянутых выше источниках. Но это совсем не так.

Возник очевидный дисбаланс в освещении истинной картины. Именно это и послужило поводом для публикации здесь заключения межведомственной комиссии. Оно утверждено решением бюро Отделения биохимии, биофизики и химии физиологически активных соединений. Из публикуемого далее заключения следует, что кровезаменителя на основе перфторуглеродов, удовлетворяющего разумным требованиям, ни у нас, ни за рубежом не существует и им не является «Перфторан» Института биофизики АН СССР.

Член-корреспондент АН СССР Г.Р. Иваницкий, руководитель работ по перфторуглеродным кровезаменителям в Институте биофизики АН СССР, в 1983 г. имел полное представление о недостатках перфторуглеродного кровезаменителя, как это видно из его письма, адресованного 31.05.83 г. в ГКНТ СССР Л.Н. Ефремову, «Необходимые меры по созданию «искусственной крови» на основе перфторуглеродов».

К этому нужно добавить, что мнение о химической инертности перфторуглеродных соединений изменилось. Д.М. Николь и С.Д. Робертсон (Nature. 1988. V. 232. Р. 59) прямо указывают на то, что их нельзя автоматически рассматривать как инертные в любых мягких условиях, в том числе и таких, какие существуют в биологических системах.

По поручению бюро Отделения
биохимии, биофизики и химии
физиологически активных
соединений АН СССР
академик А. А. БАЕВ

57

ЗАКЛЮЧЕНИЕ
межведомственной комиссии,
созданной решением бюро
Отделения биохимии, биофизики
и химии физиологически
активных соединений
АН СССР от 26 декабря 1988 г.

С целью выполнения поставленных задач — анализа современного состояния, проблем и перспектив создания и применения отечественных перфторуглеродных эмульсий — межведомственной комиссией в составе директора Всесоюзного гематологического научного центра Министерства здравоохранения СССР академика АМН СССР А.И. Воробьева (председатель) и членов комиссии — директора Всесоюзного научно-исследовательского института технологии кровезаменителей и гормональных препаратов Минмедбиопрома СССР доктора медицинских наук Г.Н. Хлябича, директора Института биологической физики АН СССР доктора биологических наук, профессора Е.Е. Фесенко, зав. кафедрой химии и технологии тонких органических соединений Московского института тонкой химической технологии им. М.В. Ломоносова члена-корреспондента АН СССР Р.П. Евстигнеевой, зав. лабораторией газопереносящих сред медико-биологического назначения Института биологической физики АН СССР доктора биологических наук Н.И. Кукушкина, ведущего научного сотрудника Института элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова АН СССР кандидата химических наук К. Н. Макарова — был организован опрос ряда ведущих специалистов:
1.  Галкина В.В. — директора НИИ переливания крови Всесоюзного гематологического научного центра (ВГНЦ) Минздрава СССР;
2.  Ярочкина В.С. — доктора медицинских наук, заведующего лабораторией биологического изучения гемокорректоров и препаратов парентерального питания НИИ переливания крови ВГНЦ Минздрава СССР;
3.  Иванова К.П. — доктора биологических наук, профессора, заведующего лабораторией терморегуляции и биоэнергетики Института физиологии им. И.П. Павлова АН СССР (Ленинград);
4.  Торчинского А.М. — кандидата медицинских наук, заведующего лабораторией тератогенеза НИИ лекарственных средств Минмедбиопрома СССР;
5.  Жаботинского А.М. — доктора физико-математических наук, профессора, лауреата Ленинской премии, зав. лабораторией химико-биологической кинетики НИИ лекарственных средств Минмедбиопрома СССР;
6.  Маевского Е.И. — кандидата медицинских наук, старшего научного сотрудника лаборатории газопереносящих сред медико-биологического назначения Института биологической физики АН СССР — одного из ведущих разработчиков перфторуглеродноп эмульсии «Перфторан»;
7.  Седовой Л.А. — кандидата медицинских наук и Пятовской  Н.И., кандидата биологических наук — руководителя и старшего научного сотрудника лаборатории кровезаменителей Ленинградского НИИГПК соответственно, имеющих большой опыт по экспериментальным испытаниям отечественных перфторуглеродных эмульсий;

58

8.  Кузнецовой И.Н. — кандидата химических наук, старшего научного сотрудника лаборатории кровезаменителей Ленинградского НИИГПК — одного из ведущих специалистов по технологии получения перфторуглеродных эмульсий;
9.  Афонина Н.И. — доктора медицинских наук, зав. лабораторией газопереносящих гемокорректоров ВНИИТКГП Минмедбиопрома СССР, руководившего работами по созданию перфторуглеродной эмульсии «Перфукол»;
10.  Иваницкого Г.Р. — члена-корреспондента АН СССР, доктора физико-математических наук, зав. лабораторией механизмов организации биоструктур Института биологической физики АН СССР, бывшего руководителя работ по созданию перфторуглеродной эмульсии «Перфторан».

Перед исследователями и членами комиссии были поставлены вопросы:
 
1.  Каковы основные предполагаемые направления использования эмульсии перфторуглеродов в биологии и медицине?
2.  Какие из этих направлений являются, на ваш взгляд, наиболее перспективными и какова их степень готовности для практической реализации?
3.  Какое практическое применение, на ваш взгляд, могут иметь существующие в настоящее время в СССР эмульсии ПФОС?
4.  Какое место, на ваш взгляд, занимает в настоящее время и может занять в будущем использование эмульсий ПФОС в инфузионно-трансфузионной терапии?
5.  Каковы основные преимущества и недостатки эмульсий ПФОС?
6.  Какова, по вашему мнению, лечебная эффективность существующих эмульсий ПФОС?
7.  Решены ли, на ваш взгляд, вопросы безопасности применения эмульсий ПФОС (острая токсичность, пирогенность, канцерогенность, тератогенность, реактогенность, иммунотропность, аккумуляция в тканях и органах)?
8.  Приведите известные вам данные по доставке кислорода к тканям при использовании эмульсий ПФОС «Перфукол» и «Перфторан».
9.  Приведите известные вам данные по изучению эффектов эмульсий ПФОС «Перфторан» и «Перфукол» при дыхании атмосферным воздухом.
10.  Известны ли вам сравнительные данные действия эмульсии и свежезамороженной плазмы?
11.  Что вам известно о количественных характеристиках реологических изменений под воздействием эмульсий ПФОС («Перфторан» и «Перфукол») и их отдельных компонентов (проксанол)?
12.  Приведите известные вам данные об изменении сохранности органов при перфузии их с использованием эмульсий ПФОС «Перфторан» и «Перфукол».
13.  Какие вам известны данные о состоянии гемостаза при использовании эмульсий ПФОС «Перфукол» и «Перфторан»?
14.  Какие известны вам данные о связи реологии крови с количеством введенного в организм препарата эмульсии ПФОС «Перфукол» и «Перфторан»?
15.  Какие химико-технологические проблемы, на ваш взгляд, еще не решены в обеспечении производства эмульсий ПФОС?
16.  Считаете ли вы, что в стране имеется технология для производства опытно-промышленных партий эмульсий ПФОС?
17.  Если, на ваш взгляд, опытно-промышленная технология в стране еще не создана, то что еще необходимо сделать?
18.  Какие организационные и научно-исследовательские мероприятия должны быть осуществлены для того, чтобы реализовать указанные вами перспективные направления?
19.  Какую личную помощь вы могли бы оказать в развитии проблемы использования эмульсий ПФОС (в биологии и медицине)?

Большинство исследователей, к которым обратилась комиссия, прислали достаточно четкие ответы. Вместе с тем комиссия не имела возможности учесть позиции Н.И. Афонина, который не прислал ответа, несмотря на неоднократные к нему обращения, а также Г.Р. Иваницкого, который, хотя и прислал ответ с изложением собственных предложений по организации изучения состояния проблемы вообще, но от самого анализа по существу поднятых комиссией вопросов отказался.

59

История вопроса. Как известно, первая эмульсия на основе ПФОС была получена в США в 1967 г. (Sloviter). Состав перфторуглеродных эмульсий типичен, эмульсия состоит, как правило, из ПФОС и эмульгатора и является двухфазной системой несмешивающихся жидкостей. Одна из жидкостей диспергирована эмульгаторами и находится в виде сферических капель различного диаметра (~0,1 мкм).

Выживание животных (крыс) после полного обменного замещения собственной крови на эмульсию ПФОС было впервые продемонстрировано в 1973 г. (Geyer, США). Эмульсия перфтортрибутиламина, которая использовалась в этих опытах, не привлекла внимание исследователей, так как она практически не выводилась из организма реципиента. В 1974 г. в Японии (Klark, Naito) была создана и получила широкую известность эмульсия «Флюосол-ДА», которая в 1979 г. впервые была апробирована на людях. Однако в США в 1983 г. FDA (Food and Drug Administration), аналог Фармакологического комитета Минздрава СССР, тщательно проанализировав результаты клинических испытаний эмульсии «Флюосол-ДА», которую разработчики представили в качестве средства для лечения острых анемических состояний, пришла к заключению о неготовности эмульсии «Флюосол-ДА» и запретила использование ее в клинике.

В нашей стране на основе ПФОС были созданы эмульсии — «Перфторан» в Институте биофизики АН СССР (Пущино) и «Перфукол» в Институте гематологии и переливания крови (Москва).

В 1984 г. было получено разрешение Фармкомитета Минздрава СССР на проведение клинических испытаний этих эмульсий. Основная цель испытаний — выяснить, обеспечивают ли они эффективный транспорт кислорода к тканям в условиях недостаточной кислородтранспортной функции крови при тяжелых анемиях, гиповолемиях, обусловленных прежде всего массивными кровопотерями.

Предложенные эмульсии фактически являются аналогами ранее созданного за рубежом «Флюосола-ДА», причем по ряду показателей ему уступают. Так, например, «Перфукол» и «Перфторан» не имеют в своем составе коллоидной основы; вязкость «Перфукола» примерно в два раза превышает вязкость «Флюосола-ДА»; «Перфторан» приблизительно в три раза быстрее покидает сосудистое русло, чем «Флюосол-ДА», и «Перфторан» больше, чем «Флюосол-ДА», задерживается в органах.

При проведении клинических испытаний «Перфукола» было обнаружено, что он вызывает тяжелые реакции. В связи с этим клинические испытания «Перфукола» были досрочно прекращены. В том же, 1985 г. приказом Минздрава СССР в связи с невыполнением требований ВФС (Временная фармакопейная статья) на препарат (по стерильности), а также недостаточностью данных по доклиническому изучению его были остановлены клинические испытания и «Перфторана». Разработчикам было указано на необходимость проведения более углубленного доклинического изучения препаратов «Перфукол» и «Перфторан».

Несмотря на продолжающиеся с 1985 г. в Москве, Ленинграде и в Пущине работы по совершенствованию эмульсий ПФОС, предназначенных для транспорта кислорода, препаратов, годных для передачи на клинические испытания, до настоящего времени нет.

Комиссия заключает:
 
I.  К настоящему времени как у нас, так и за рубежом создана технология получения высокочистых фторуглеродов биомедицинского назначения, накоплен обширный материал по наработке и использованию

60

эмульсии ПФОС. Это отечественные препараты «Перфукол» и «Перфторан», а за рубежом «Флюосол-ДА». Причем никаких существенных преимуществ они друг перед другом не имеют. Более того, их объединяет целый ряд значительных недостатков по сравнению с цельной донорской кровью или эритроцитами. Эти кровезаменители должны выполнять функцию эритроцитов по переносу газов крови, но в настоящее время они ее осуществляют в недостаточной степени (малая кислородная емкость). Во многих ранних работах за рубежом эмульсии были названы «искусственной кровью». Однако в СССР целый ряд авторов стал применять указанный условный термин без кавычек, изменив тем самым вложенный в него смысл. Газеты пошли еще дальше и дали название эмульсии «голубая кровь».

Создать искусственную кровь принципиально невозможно, такую задачу в сущности никто не ставил, так как кровь состоит из разнотипных клеток и компонентов плазмы. Можно пытаться моделировать тот или иной компонент цельной крови. Например, известные плазмозаменители (полиглюкин, реополиглюкин, оксизтилкрахмал и др.) успешно выполняют функцию компонентов плазмы по поддержанию коллоидно-осмотического давления. Фторуглеродная эмульсия отличается от цельной крови или эритроцитов не только по составу и строению, но, что особенно важно, и по выполнению основной функции — переносу кислорода и двуокиси углерода. Характер присоединения и отдачи кислорода эмульсией ПФОС совершенно иной, чем у гемоглобина. Так, кислородно-диссоционная кривая цельной крови (гемоглобина) имеет 5-образную форму, тогда как зависимость насыщения фторорганической эмульсий от парциального давления кислорода выражается прямой линией. В результате при использовании существующих в настоящее время эмульсий необходимым условием является дыхание реципиента практически чистым кислородом.

II.  К настоящему времени в стране препарата кровезаменителя — переносчика кислорода на перфторуглеродной основе, пригодного для клинических испытаний, не существует. Разработки, осуществленные в СССР, в целом не вышли за рамки эксперимента и повторяют исследования, выполненные ранее за рубежом.

Это было обусловлено рядом объективных причин. Так, несмотря на то, что созданные эмульсии принципиально способны насыщаться кислородом в легких при условии дыхания реципиента медицинским кислородом (80–85%), транспортировать его, отгружать кислород тканям, а также улучшать реологические свойства крови и регионарный кровоток, тем не менее, как было установлено, указанные эмульсии обладают рядом серьезных недостатков, характерных для всех эмульсий первого поколения как у нас в стране, так и за рубежом.

К ним относятся
1.  Реактогенность;
2.  Низкая кислородная емкость существующих эмульсий;
3.  Необходимость дыхания реципиента практически чистым O₂;
4.  Отложение и длительная задержка фторуглеродных соединений в органах и тканях реципиента;
5.  Временная блокада макрофагальной системы при использовании ПФОС;
6.  Необходимость хранения эмульсий ПФОС при низких температурах (вследствие нестабильности эмульсий при комнатной температуре);
7.  Ухудшение качества эмульсии при хранении в замороженном виде (выпадение свободной фазы ПФОС при размораживании, возрастание реактогенности);

61

8.  Тератогенность;
9.  Неспособность поддерживать необходимый уровень коллоидно-осмотического давления;
10.  Невозможность стерилизации известными способами.

Перечисленные выше недостатки являются лимитирующим фактором для использования эмульсий ПФОС в качестве кровезаменителя — переносчика кислорода. Кроме того, ретроспективный анализ клинических материалов свидетельствует о том, что не существует ни одного доказательного наблюдения, в котором бы четко прослеживалась лечебная эффективность указанных эмульсий, так как они использовались у больных вместе с другими лечебными препаратами. Для примера сошлемся на случай якобы успешного применения «Перфторана» у пятилетней девочки в марте 1982 г. (Чтобы быть точными, заметим, что «Перфторана» в 1982 г. не существовало — он был создан позднее, а разрешение на клинические испытания «Перфторана» было получено в 1984 г.). Анализ истории болезни этой девочки не позволяет сделать заключение о клинической эффективности перфторуглеродной эмульсии, так как по существу при ее лечении были использованы традиционные современные методы интенсивной терации: переливание крови (1500 мл), альбумина, плазмы, плазмозаменителей (реополиглюкин и полиглюкин), дезинтоксикационных средств (гемодез); применялась гипербарическая оксигенация, использовался гнотобиологический изолятор. С другой стороны, в истории болезни не оказалось записи лечащего врача о введении больной перфторуглеродной эмульсии, так же как и записи консилиума.

О неэффективности в настоящее время использования эмульсий ПФОС первого поколения в качестве кровезаменителя — переносчика кислорода свидетельствуют, например, данные Tremper e.а. (1984), которыми показано, что при клиническом применении 20% вес/об, эмульсии «Флюосола-ДА» в дозе 20 мл/кг флюорокрит составляет приблизительно 3%, что соответствует 0,5 г% гемоглобина. Трудно представить, что дополнительные 0,5 г% гемоглобина смогли бы значительно повлиять на кислородный и гемодинамический статус больного.

Тщательно проанализировав результаты клинических испытаний, недостатки, свойственные в настоящее время эмульсиям ПФОС, и их неблагоприятные эффекты при введении в организм реципиента, в США, а затем и в Японии решили приостановить клинические испытания «Флюосола-ДА».

III.  Вместе с тем в ближайшее время можно ожидать, что перфторуглеродные эмульсии найдут применение как перфузионные среды, а также и в качестве средств, улучшающих реологию и микроциркуляцию, благодаря чему они могут быть использованы в кардиохирургии и трансплантологии.

IV.  Комиссия считает своим долгом указать также на ряд неизученных вопросов медицинского плана, решение которых является обязательным при принятии будущих рекомендаций по практическому использованию перфторуглеродных эмульсий в клинике:
1.  Сравнение реологического действия эмульсий перфторуглеродов с аналогичным действием свежезамороженной плазмы;
2.  Изучение в сравнительном плане количественных характеристик реологических изменений, вызванных перфторуглеродными эмульсиями и их отдельными компонентами (в частности, проксанолами);
3.  Изучение сохранности органов при условии использования в качестве перфузионной среды перфторуглеродных эмульсий;
4.  Исследование состояния гемостаза при применении перфторуглеродных эмульсий;

62

5.  Изучение количественных зависимостей изменения реологии крови от концентрации введенной в организм перфторуглеродной эмульсии.

V.  Наряду с указанными должны быть решены также важные технологические проблемы:
1.  Доработана лабораторная технология получения эмульсии, в части получения гарантированной стерильности, повышения агрегатной устойчивости и налаживания оперативного контроля за размером частиц эмульсии;
2.  Доработаны физико-химические требования на поверхностно-активные соединения, позволяющие получить стандартные в биологическом отношении проксанолы;
3.  Снижена реактогенность эмульсий до приемлемого уровня;
4.  Разработана опытно-промышленная технология получения перфторуглеродных эмульсий.

Здесь необходимо подчеркнуть, что широко распространенное мнение о существовании при Институте биофизики АН СССР (Пущино) опытно-промышленного производства перфторуглеродной эмульсии «Перфторан» не соответствует действительности. В целях предполагаемого выпуска «Перфторана» в Институте биофизики АН СССР оборудованы помещения общей площадью около 1000 квадратных метров, однако при существующей ситуации на этой базе выпуск лекарственной формы недопустим:
а)  помещения не оборудованы и не сданы по требованиям РДП для стерильной работы, воздушные фильтры не проконтролированы, система контроля стерильности не организована;
б)  законченная и единая технологическая цепочка отсутствует, в реальной ситуации сомнительно воспроизведение даже лабораторного регламента;
в)  в силу главным образом незавершенности технологической проработки нет никаких оснований для подготовки опытно-промышленного регламента;
г)  отсутствует стерилизация препарата на заключительном этапе, закрытая схема смещения и разлива предварительно простерилизованных компонентов также отсутствует;
д)  отсутствует контрольно-аналитическая служба, отделенная от разработчиков и производителей препарата, нет ОТК или ОБК.

Полная характеристика состояния разработок опытно-промышленной технологии приведена в справке ВНИИТКГП Минмедбиопрома СССР, подписанной директором ВНИИТКГП профессором Г.Н.Хлябичем, заместителем директора ВНИИТКГП профессором А.С. Новохатским, руководителем лаборатории технологии лекарственных форм к.ф.н. В.И. Коростиным, руководителем лаборатории противошоковых кровезаменителей кандидатом химических наук В.А. Домбровским¹.

Таким образом, в настоящее время в стране нет препаратов на основе перфторуглеродных эмульсий, предназначенных для практического использования как в качестве кровезаменителя — переносчика кислорода, так и в качестве перфузионной среды. Однако получение перфторуглеродных эмульсий для перфузии органов и тканей представляется вполне вероятным в ближайшем будущем.

31 марта 1989 г.

Председатель и члены комиссии

¹ Этот документ публикуется ниже.

63

СПРАВКА
для подготовки заключения
межведомственной комиссии по вопросу
о разработке газопереносящих
гемокорректоров

В соответствии с предварительной договоренностью между руководством ВНИИТКГП и Института биофизики АН СССР группа сотрудников ВНИИТКГП в составе зам. директора А.С. Новохатского и руководителей лабораторий В.И.Коростина и В.А. Домбровского 2 февраля 1989 г. кратко ознакомилась с проблемой выпуска «голубой крови» в Пущине. В беседах со стороны Института биофизики АН СССР приняли участие директор института Е.Е. Фесенко, руководитель подразделения Н.И. Кукушкин и ряд сотрудников подразделения, связанного с выпуском гемокорректоров на основе перфторуглеродов.

1.  Большой объем исследований, проведенных по этой проблеме в Пущине, так же как крупные заделы по изучению фундаментальных физико-химических свойств газопереносчиков, давали основание рассчитывать на организацию выпуска препарата в кратчайший срок.

Однако в итоге обсуждения было установлено, что законченных разработкой препаратов типа «Перфторан» или «Перфузоль» нет.

2.  В клинических испытаниях использованы изменяющиеся прописи лекарственных форм, которым присущ комплекс однотипных существенных недостатков:
а)  препараты первого поколения имеют низкую кислородную емкость, что ставит под вопрос способность к эффективному переносу кислорода;
б)  препараты крайне плохо выводятся из организма, что ставит под вопрос практически всякую возможность повторного введения в качестве кровезаменителя;
в)  препараты отличаются реактогенностью, причем она может быть связана не только с пирогенами типа бактериальных эндотоксинов, но и со структурно-конформанионными особенностями компонентов;
г)  отсутствует нормирование по размеру частиц (2–4 мкм), мелкие частицы препарата быстро исчезают из кровотока и откладываются в тканях РЭС, более крупные частицы вызывают побочные реакции по типу обтурационного шока и угрожают эмболией;
д)  препараты не стерилизуются, причем преодоление этого недостатка с помощью мембранной фильтрации или автоклавирования неприемлемо изменяет свойства препарата;
е)  препараты нестабильны, срок их хранения (3–4 недели) едва превышает срок, необходимый для проведения контрольных исследований.

Можно заключить, что препараты первого поколения как кровезаменители бесперспективны.

3.  Для выпуска «голубой крови» оборудованы помещения общей площадью около 1000 квадратных метров, однако при существующей ситуации на этой базе выпуск лекарственной формы недопустим:
а)  помещения не оборудованы и не сданы по требованиям РДП для стерильной работы, воздушные фильтры не проконтролированы, система контроля стерильности не организована;

64

б)  законченная и единая технологическая цепочка отсутствует, в реальной ситуации сомнительно воспроизведение даже лабораторного регламента;
в)  в силу главным образом незавершенности технологической проработки нет никаких оснований для подготовки опытно-промышленного регламента;
г)  отсутствует стерилизация препарата на заключительном этапе, закрытая схема смешения и разлива предварительно простерилизованных компонентов отсутствует;
д)  отсутствует контрольно-аналитическая служба, отделенная от разработчиков и производителей препарата, нет ОТК или ОБК.

4.  После соответствующего дооборудования и доработки технологии (примерно 3–4 года) возможен из субстанции первого поколения выпуск 1500–2000 литров препарата для трансплантологии типа «Перфузоль». Этот объем практически покрывает потребность страны.

Институт биофизики АН СССР, имея указанные помещения, а также лаборатории, оснащенные соответствующими аппаратами и приборами, располагает необходимой базой для проведения исследований перфторуглеродов и компонентов газопереносящих гемокорректоров второго поколения. Целесообразно сконцентрировать усилия на разработке прописей, обладающих высокой кислородной емкостью. Ориентировочная продолжительность исследований 8–12 лет. В этот период возможна также разработка модификаций перфторуглеродов типа ожоговых мазей, субстанции для глазного протезирования и пр.

5.  Разработки, проведенные в течение 10 лет, пока не дают возможности сделать заключение о перспективах клинического использования газопереносящих гемокорректоров.

Целесообразно проведение дальнейших исследований на базе Института биофизики АН СССР (Пущино) в рамках и под руководством проблемной комиссии по кровезаменителям. В случае успеха реализации новых подходов необходимо будет подготовить для передачи технологам (ВНИИТКГП) комплекта нормативно-технических документов на субстанцию и лекарственную форму препаратов газопереносящих перфторуглеродов.

Директор ВНИИТКГП профессор
Г.Н. ХЛЯБИЧ
Заместитель директора ВНИИТКГП
A.С. НОВОХАТСКИЙ
Руководитель лаборатории технологии
лекарственных форм
к.ф.н. В.И. КОРОСТИН
Руководитель лаборатории противошоковых
кровезаменителей кандидат химических наук
B.А. ДОМБРОВСКИЙ